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Bahnbrechende Entdeckung in der Herzmuskelforschung
 
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01.11.2023 

 

Illustration der interagierenden dicken und d√ľnnen Filamente im Herzsarkomer auf der Grundlage von strukturellen Kryoelektronentomographie-Daten.
 
Forschenden gelingt erstes 3D-Bild des dicken Filaments des Herzmuskels und erlangen damit ein besseres Verständnis der Funktionsweise von gesunden und kranken Muskeln
 
Das menschliche Herz, oft als Motor des K√∂rpers bezeichnet, ist ein bemerkenswertes Organ. Es schl√§gt unerm√ľdlich und h√§lt uns so am Leben. Im Innersten dieses lebenswichtigen Organs laufen w√§hrend der Kontraktion komplizierte Prozesse ab: Dicke und d√ľnne Proteinfilamente interagieren im Sarkomer, dem Grundbaustein sowohl der Skelett- als auch der Herzmuskelzellen. Jede Ver√§nderung in den dicken Filamentproteinen kann schwerwiegende Folgen f√ľr unsere Gesundheit haben und zu Erkrankungen wie der hypertrophen Kardiomyopathie und verschiedenen anderen Herz- und Muskelkrankheiten f√ľhren. Ein internationales Team unter der Leitung von Stefan Raunser, Direktor am Max-Planck-Institut (MPI) f√ľr molekulare Physiologie in Dortmund, in Zusammenarbeit mit Mathias Gautel vom King's College London, hat einen bahnbrechenden wissenschaftlichen Durchbruch erzielt: Es ist ihnen gelungen, das weltweit erste hochaufgel√∂ste 3D-Bild des dicken Filaments in seiner nat√ľrlichen zellul√§ren Umgebung zu erstellen. Dies gelang ihnen mit Hilfe der innovativen Technik Kryoelektronentomographie (Kryo-ET). Die Forschenden haben dadurch noch nie dagewesene Einblicke in die molekulare Organisation und Anordnung der Komponenten innerhalb des dicken Filaments erhalten. Die neuen Erkenntnisse sind entscheidend f√ľr ein besseres Verst√§ndnis der Funktionsweise von gesunden und kranken Muskeln. Das neue Wissen erm√∂glicht zudem die Entwicklung neuer pharmakologischer Ans√§tze und Behandlungen, die auf Herz- und Muskelerkrankungen abzielen.
 
Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Schlaganfall - die hypertrophe Kardiomyopathie kann zu vielen schwerwiegenden gesundheitlichen Sch√§den f√ľhren und ist eine der Hauptursachen f√ľr den pl√∂tzlichen Herztod bei unter 35-J√§hrigen. "Das Herz ist ein zentraler Motor des menschlichen K√∂rpers. Nat√ľrlich ist es einfacher, einen kaputten Motor zu reparieren, wenn man wei√ü, wie er aufgebaut ist und wie er funktioniert", sagt Stefan Raunser. "Zu Beginn unserer Muskelforschung ist es uns gelungen, die Struktur der wesentlichen Muskelbausteine und deren Zusammenspiel mittels Elektronen-Kryomikroskopie sichtbar zu machen. Dabei handelte es sich jedoch um statische Bilder von Proteinen, die aus der lebenden Zelle entnommen wurden. Sie sagen nur wenig dar√ľber aus, wie das hochvariable, dynamische Zusammenspiel der Muskelbausteine den Muskel in seiner nat√ľrlichen Umgebung bewegt", sagt Raunser.
 
Struktur der dicken Filamente in einem entspannten Herzsarkomer. D√ľnne Filamente sind mit einem gr√ľnen und dicke Filamente mit einem violetten Pfeil markiert. Oberes Bild zeigt tomographischen Schnitt. Mittleres und unteres Bild zeigen Rekonstruktionen.
 
Durch Dick und D√ľnn
 
Skelett- und Herzmuskel ziehen sich zusammen, wenn zwei Arten paralleler Proteinfilamente im Sarkomer zusammenwirken: d√ľnne und dicke. Das Sarkomer ist in mehrere Bereiche unterteilt, die als Zonen und B√§nder bezeichnet werden. In diesen sind die Filamente unterschiedlich angeordnet. Das d√ľnne Filament besteht aus F-Aktin, Troponin, Tropomyosin und Nebulin. Das dicke Filament wird aus Myosin, Titin und dem Myosin-bindenden Protein C (MyBP-C) gebildet. Letzteres kann Verbindungen zwischen den Filamenten herstellen, w√§hrend Myosin, das sogenannte Motorprotein, mit dem d√ľnnen Filament interagiert und so Kraft und die Muskelkontraktion erzeugt. Ver√§nderungen in den Proteinen des dicken Filaments werden mit Muskelkrankheiten in Verbindung gebracht. Ein detailliertes Bild des dicken Filaments w√§re von immenser Bedeutung f√ľr die Entwicklung von Therapiestrategien zur Heilung dieser Krankheiten. Allerdings konnte ein solches Bild bisher nicht gemacht werden.
 
Meilensteine in der Muskelforschung
 
"Wenn man die Funktionsweise des Muskels auf molekularer Ebene vollst√§ndig verstehen will, muss man seine Bestandteile in ihrer nat√ľrlichen Umgebung abbilden - eine der gr√∂√üten Herausforderungen in der biologischen Forschung heutzutage, die mit herk√∂mmlichen experimentellen Ans√§tzen nicht zu bew√§ltigen ist", sagt Raunser. Um diese H√ľrde zu √ľberwinden, entwickelte sein Team einen Arbeitsablauf f√ľr die Kryoelektronentomographie, der speziell auf die Untersuchung von Muskelproben zugeschnitten ist: Die Forschenden schockgefrieren Herzmuskelproben von S√§ugetieren aus dem Labor von Mathias Gautel in London bei -175 ¬įC. Dadurch bleiben Hydratation und Feinstruktur ? also der urspr√ľngliche Zustand der Muskelzellen - erhalten. Anschlie√üend werden die Proben mit einem fokussierten Ionenstrahl (FIB-Fr√§sen) auf eine ideale Dicke von etwa 100 Nanometern ausged√ľnnt. Im Transmissionselektronenmikroskop werden dann mehrere Bilder aufgenommen, w√§hrend die Probe entlang einer Achse gekippt wird. Schlie√ülich rekonstruieren computergest√ľtzte Methoden ein dreidimensionales Bild mit hoher Aufl√∂sung. Mit diesem ma√ügeschneiderten Arbeitsablauf konnte Raunsers Gruppe in den letzten Jahren zwei bahnbrechende Studien ver√∂ffentlichen: Sie produzierten die ersten hochaufgel√∂sten Bilder des Sarkomers und eines bis dahin nebul√∂sen Muskelproteins namens Nebulin. Beide Studien liefern bisher unerreichte Einblicke in die 3D-Organisation von Muskelproteinen im Sarkomer: Sie zeigen wie Myosin an Aktin bindet, um die Muskelkontraktion zu steuern, und wie Nebulin an Aktin bindet, um es zu stabilisieren und seine L√§nge zu bestimmen.

Das Bild fertigstellen
 
In ihrer aktuellen Studie erstellten die Forschenden das erste hochaufgel√∂ste Bild des kardialen dicken Filaments, das sich √ľber mehrere Regionen im Sarkomer erstreckt. "Mit 500 nm L√§nge ist dies die l√§ngste und gr√∂√üte Struktur, die jemals mittels Kryo-ET aufgel√∂st wurde", sagt Davide Tamborrini vom MPI Dortmund, Erstautor der Studie. Noch beeindruckender sind die neu gewonnenen Erkenntnisse √ľber die molekulare Organisation des dicken Filaments und damit √ľber dessen Funktion. Die Anordnung der Myosinmolek√ľle ist abh√§ngig von ihrer Position im Filament. Die Forschenden vermuten, dass das dicke Filament dadurch in der Lage ist, zahlreiche muskelregulierende Signale wahrzunehmen und zu verarbeiten. So k√∂nnte die St√§rke der Muskelkontraktion in Abh√§ngigkeit von der Region im Sarkomer reguliert werden. Sie zeigten auch, wie Titinketten entlang des Filaments verlaufen. Diese verflechten sich mit Myosin, fungieren als Ger√ľst f√ľr dessen Zusammenbau und orchestrieren wahrscheinlich eine l√§ngenabh√§ngige Aktivierung des Sarkomers.
 
"Unser Ziel ist es, eines Tages ein vollständiges Bild des Sarkomers zu zeichnen. Das Bild des dicken Filaments in dieser Studie ist 'nur' eine Momentaufnahme im entspannten Zustand des Muskels. Um vollständig zu verstehen, wie das Sarkomer funktioniert und wie es reguliert wird, wollen wir es in verschiedenen Zuständen, z. B. während der Kontraktion, untersuchen", schaut Raunser in die Zukunft. Der Vergleich gesunder Proben mit denen von Patienten mit Muskelerkrankungen wird letztendlich zu einem besseren Verständnis von Krankheiten wie der hypertrophen Kardiomyopathie und zur Entwicklung innovativer Therapien beitragen.
 
 
    Originalpublikation:
 

Tamborrini D, Wang Z, Wagner T, Tacke S, Stabrin S, Grange M, Kho AL, Rees M, Bennet P, Gautel M, Raunser S (2023). Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere. Nature
Doi: 10.1038/s41586-023-06690-5.




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Autor und Copyright: Max-Planck-Institut f√ľr molekulare Physiologie
Fotos: MPI f√ľr molekulare Physiologie